Genetica

Achtergrond
In de afgelopen 15 jaar hebben wij op kleine schaal gezocht naar de genetische oorzaken van bovenstaande netvliesaandoeningen. Tot dusverre zijn er bv. meer dan 60 genen gevonden die, indien gemuteerd, aanleiding kunnen geven tot dominante, recessieve of X-gebonden vormen van RP. Tot voor kort konden we bij de oogziekten waarbij de oorzaken gelegen kunnen zijn in veel verschillende genen, alleen de bekende gendefecten in bekende RP genen opsporen. Met de introductie van een nieuwe techniek, de zogenaamde ‘next generation sequencing’ techniek (afgekort NGS), kunnen we nu zowel bekende als onbekende gendefecten opsporen in alle bekende en nog onbekende RP genen. In een recente pilotstudie waarbij we gebruik hebben gemaakt van NGS om de oorzaken op te sporen in de 60 bekende RP genen, konden we circa 50% van de genetische oorzaken opsporen. Het testen van alle 20.000 humane genen bij RP patiënten zal naar verwachting bij 80% de oorzakelijke mutatie aan het licht brengen. Wij denken dat de effectiviteit van deze methode voor andere erfelijke netvliesziekten vergelijkbaar zal zijn.

Voor de patiënt zijn er een aantal redenen waarom het belangrijk is de oorzakelijke mutatie te weten. Het betreft met name een betere erfelijkheidsadvisering en (mogelijk) een meer accurate prognose van het ziektebeloop. Voor een klein deel van de patiënten zullen tevens voedingsadviezen van belang zijn en de mogelijkheid dat zij deel zouden kunnen nemen aan nieuwe behandelmethoden.

Erfelijkheidsadvisering
Bij dominante en X-gebonden overerving biedt het vinden van de oorzakelijke mutatie de mogelijkheid tot erfelijkheidsadvisering. Wellicht dat in ernstige vormen van slechtziendheid prenatale diagnostiek zou kunnen worden overwogen.

In gezinnen met één of enkele mannen met RP is er een kans van 10-20% dat het een X-gebonden overerving betreft.

In gezinnen met één RP patiënt is de kans circa 80 - 90% dat de oorzakelijke mutaties een recessief overervingspatroon volgen, waarbij het herhalingsrisico voor broertjes en zusjes van de patiënt 25% is en voor kinderen van de patiënt(e) minder dan 1%.  Bij 5-10% van deze gevallen vinden we echter een nieuwe dominante mutatie die bij één van de ouders in de geslachtscellen aanwezig is, maar niet in lichaamscellen zoals perifere bloedcellen. Het risico dat een kind van een dergelijke patiënt de ziekte krijgt is variabel ( 10 - 50%).

In conclusie, in veel families met één of enkele RP patiënten is het van groot belang de oorzakelijke mutatie(s) op te sporen.

Studie- en carrière-advies
Hoewel de klinische variatie als gevolg van dezelfde gendefecten aanzienlijk is, zal in veel gevallen een meer accurate prognose van het ziekteproces gegeven kunnen worden.

Dieetadvies
Veel patiënten met erfelijke oogziekten slikken voedingssupplementen. Bij een kleine groep patiënten (ziekte van Stargardt, 35% van patiënten met autosomaal recessieve kegel-staaf dystrofie, 5% van patiënten met autosomaal recessieve RP) met mutaties in het ABCA4 gen is de inname van extra vitamine A schadelijk.

Nieuwe therapieën
Tot en met 2008 waren er geen therapieën voorhanden voor deze oogziekten. Inmiddels zijn er wereldwijd circa 40 patiënten met een vroege vorm van RP en mutaties in het RPE65 gen middels gentherapie experimenteel behandeld. Deze techniek, die berust op het gebruik van veilige virale vectoren, blijkt veilig en stabiel te zijn, d.w.z. een eenmalige injectie van een virus met daarin het normale gen dat bij de patiënt defect is, zorgt voor een langdurige aanmaak van het bewuste eiwit. Deze techniek wordt momenteel voor een tiental verschillende genen ontwikkeld; ook in Nederland willen wij deze technologie ontwikkelen.

Daarnaast is er een geneesmiddel ontwikkeld voor patiënten met mutaties in de genen RPE65 en LRAT, beiden geassocieerd met vroege RP. Veiligheid- en effectiviteitstudies hiervoor zijn begonnen en de resultaten zijn veelbelovend. Mutaties in RPE65 en LRAT liggen ten grondslag aan een klein deel van  patiënten met RP en Leber congenitale amaurosis.

Voor deze nieuwe therapieën is het essentieel om te weten welk gen defect is. Hoe eerder een patiënt wordt behandeld met een van deze therapieën, hoe beter het eindresultaat zal zijn. De RPE65 studies geven aan dat jongere patiënten het meeste baat hebben bij deze behandeling. De reden hiervan is dat het in veel gevallen om progressieve ziekten gaat. Naarmate er meer retina cellen zijn verdwenen, hoe kleiner het effect van deze behandelingen zal zijn.